줄기세포 치료의 핵심 쟁점, 왜 '면역원성'인가
제대 유래 MSC의 낮은 면역원성은 강점이지만, 최적의 세포원은 질환과 치료 전략에 따라 달라진다
줄기세포 치료를 이야기할 때 흔히 “어떤 세포가 더 재생 능력이 좋은가”에 초점이 맞춰진다. 그러나 실제 임상 적용을 생각하면 또 하나의 중요한 질문이 있다. 바로 “우리 몸의 면역계가 그 세포를 얼마나 강하게 외부 물질로 인식하는가”이다. 이를 면역원성(immunogenicity)이라고 한다.
면역원성이 높다는 것은 투여된 세포가 면역계에 의해 쉽게 인식되고, 염증반응이나 거부반응을 유발할 가능성이 상대적으로 높다는 뜻이다. 반대로 면역원성이 낮다는 것은 면역계의 공격을 덜 받을 가능성이 있다는 의미다. 다만 면역원성이 낮다는 말이 “면역반응이 전혀 없다”는 뜻은 아니다. 줄기세포도 결국 생물학적 세포이며, 투여 환경과 환자의 면역 상태에 따라 면역반응이 달라질 수 있다.
줄기세포의 분류와 임상 적용 현황
현재 재생의학에서 논의되는 줄기세포는 크게 배아줄기세포, 역분화줄기세포, 성체줄기세포로 구분된다. 배아줄기세포와 역분화줄기세포는 윤리적 논란과 발암 가능성 문제로 임상 적용에 제한이 있다. 반면 성체줄기세포는 세포 추출, 분리, 배양이 상대적으로 용이하고 면역원성도 낮아 임상 연구와 기전 연구가 활발히 진행되고 있다.
성체줄기세포 중에서도 중간엽줄기세포(MSC)는 가장 널리 연구되는 세포군이다. MSC는 플라스틱 배양 접시에 부착해 자라고, CD105, CD73, CD90을 발현하며, CD45, CD34, HLA-DR 등은 발현하지 않는 특성을 가진다. 또한 지방세포, 연골세포, 골세포로 분화할 수 있다.
MSC의 치료 효과는 단순히 손상된 조직으로 들어가 새로운 세포로 바뀌는 데서만 오지 않는다. 최근 연구들은 MSC가 분비하는 다양한 물질 — 즉 secretome과 extracellular vesicles — 가 치료 효과의 중요한 부분을 설명한다고 본다. MSC는 성장인자, 면역조절 인자, 항산화 인자, 사이토카인 등을 분비하며, 이를 통해 항염증, 항세포사멸, 세포외기질 조절, 신경보호 효과를 나타낼 수 있다.
세포원별 특성 비교: 골수, 지방, 제대조직
면역원성 측면에서 MSC의 기원 조직은 매우 중요하다. 대표적인 공급원은 골수, 지방, 제대조직이다.
골수 유래 MSC는 가장 오래 연구되어 온 전통적인 세포원이다. 다양한 임상 적용 경험이 있고, 특히 근골격계 조직, 골·연골 재생, 자가 세포치료 전략에서 여전히 강점을 가질 수 있다. 다만 골수 채취는 침습적이고 통증을 동반할 수 있으며, 고령자에서는 세포 수와 증식·분화 능력이 감소할 수 있다는 한계가 있다.
지방 유래 MSC는 지방흡입이나 간단한 수술로 비교적 쉽게 얻을 수 있다. VEGF-A, angiogenin, bFGF, NGF, HGF 등의 분비와 관련되어 혈관신생을 촉진하는 경향이 있으며, 상처 치유·혈관 재생·허혈성 조직 회복과 같은 영역에서 paracrine 효과가 장점으로 작용할 수 있다. 그러나 세포 성장과 다분화 능력은 골수 또는 제대조직 유래 MSC와 차이가 있다.
제대 유래 MSC는 면역원성 측면에서 특히 주목된다. 제대조직은 분만 후 폐기되는 조직에서 얻을 수 있어 채취가 비침습적이고 윤리적 부담이 상대적으로 적다. 또한 면역거부와 관련된 HLA 발현이 매우 낮거나 거의 발현되지 않아 낮은 면역원성을 가진다.
Deuse 등 2011 연구: 직접 비교
이 점은 Deuse 등(2011) 연구에서 직접 확인된다. 이 연구는 제대 내막 유래 MSC(clMSC)와 65세 이상 고령자 골수 유래 MSC(bmMSC)를 비교했다. 연구 결과 clMSC는 bmMSC보다 HLA class I 발현이 낮고, TGF-β와 IL-10 같은 면역관용 관련 인자를 더 많이 생산했으며, 증식 속도도 더 빨랐다. 또한 동종 림프구 활성화와 생체 내 면역반응이 bmMSC보다 약했다.
다만 이 결과를 “제대 유래 MSC는 면역반응을 일으키지 않는다”로 해석해서는 안 된다. 같은 논문은 MSC가 완전히 면역특권적인 세포는 아니며, 면역계에 의해 인식되고 제거될 수 있다고 설명한다. 실제로 면역기능이 정상인 마우스에서는 두 종류의 MSC 모두 시간이 지나며 제거되었다. 다만 bmMSC가 더 빨리 제거되었고, clMSC는 상대적으로 더 오래 생존했다.
류마티스관절염과 당뇨병에서의 UC-MSC
류마티스관절염 리뷰(Lv X et al., 2021)도 제대 유래 MSC의 낮은 면역원성을 중요한 장점으로 제시한다. UC-MSC는 MHC I 발현이 낮고 MHC II를 발현하지 않아 면역거부 가능성이 낮으며, 골수 유래 MSC나 지방 유래 MSC보다 증식·분화 능력이 강하고 체외 배양이 쉽다. 또한 T세포, B세포, 수지상세포, NK세포 등 여러 면역세포의 기능을 조절하고, Th17 반응을 낮추며 Treg 비율을 높일 수 있다.
당뇨병 리뷰(Li L et al., 2023)에서도 유사한 관점이 제시된다. HUC-MSC는 풍부하게 확보 가능하고, 윤리적 논란이 적으며, 감염 위험이 낮고, 증식·분화 능력이 높으며, 면역원성이 매우 낮다. 손상된 췌장으로의 homing 효과, 성장인자·사이토카인·엑소좀을 통한 paracrine 효과, 인슐린 분비 세포로의 분화 가능성, β세포 보호 및 재생 촉진, 염증 억제와 면역조절을 통해 당뇨병과 합병증에 작용할 수 있다고 정리한다.
동종 off-the-shelf 치료제의 가능성
이러한 특성은 동종 세포치료 전략에서 더 큰 의미를 가진다. 자가 세포치료는 면역거부 가능성이 낮지만, 고령자나 만성질환자에서는 세포 기능이 떨어져 있을 수 있고, 환자별로 세포를 채취·배양해야 하므로 시간과 비용이 증가한다. 반면 동종 제대 유래 MSC는 건강한 출생 조직에서 얻어 표준화된 방식으로 배양·보관할 수 있어, 필요할 때 사용할 수 있는 off-the-shelf 치료제로 개발될 가능성이 있다.
한계와 남은 과제
그러나 “제대 유래 MSC가 면역원성 측면에서 유리하다”는 말이 “모든 질환에서 가장 좋은 세포원”이라는 뜻은 아니다. 골·연골 재생처럼 특정 조직 재생이 핵심인 경우에는 골수 유래 MSC가 더 적합할 수 있다. 혈관신생이나 상처 치유가 중요한 경우에는 지방 유래 MSC의 분비 특성이 장점이 될 수 있다. 면역조절과 항염증 효과가 중요한 자가면역질환·염증성 질환·대사성 질환에서는 제대 유래 MSC가 더 매력적인 후보가 된다.
반복 투여와 장기 안전성도 여전히 중요한 쟁점이다. 동종 세포를 반복 투여할 경우 면역계가 어떻게 반응할지, 항체 형성이나 세포 제거 속도 변화가 임상적으로 어떤 의미를 가질지는 장기 연구가 필요하다. “낮은 면역원성”은 장점이지만, 이를 “무제한 반복 투여가 가능한 안전성”으로 확대 해석해서는 안 된다.
세포의 높은 증식능도 양면성이 있다. 대량 생산과 표준화에 유리하지만, 배양·보관·passage·제조공정에 따라 품질이 달라질 수 있으므로 유전적 안정성, 종양원성, 장기 안전성 평가가 반드시 필요하다. 또한 당뇨병처럼 대사환경이 복잡한 질환에서는 질환 자체가 MSC의 면역조절 기능에 영향을 줄 수 있다는 점도 중요한 과제다.
결론: 더 정확한 질문
결론적으로, 줄기세포 치료에서 면역원성은 단순한 실험실 지표가 아니라 실제 임상 적용 가능성을 결정하는 핵심 요소다. 제대 유래 MSC는 낮은 면역원성, 강한 면역조절 능력, 높은 증식능, 비교적 용이한 확보와 표준화 가능성이라는 측면에서 동종 세포치료제로서 비교 우위를 가진다.
하지만 줄기세포 치료의 미래는 하나의 “최고 세포”를 찾는 방향이 아니라, 질환의 기전과 환자의 상태에 맞는 “최적의 세포원”을 선택하는 방향으로 가야 한다. 따라서 중요한 질문은 “어떤 줄기세포가 가장 좋은가”가 아니다. 더 정확한 질문은 “이 환자, 이 질환, 이 치료 목적에 가장 적합한 세포원은 무엇인가”이다.
세포치료의 경쟁력은 결국 세포의 잠재력뿐 아니라, 안전성·일관성·예측 가능성에서 결정될 것이다.
제대 유래 MSC는 낮은 HLA/MHC 발현과 강한 면역조절 특성으로 동종 세포치료제 개발에 구조적 강점을 가진다. 그러나 '가장 좋은 세포원'은 없다 — 면역조절이 핵심인 질환에는 UC-MSC, 골·연골 재생에는 골수 유래 MSC, 혈관신생에는 지방 유래 MSC가 더 적합할 수 있다.
Deuse T, et al.; Li L, et al.; Lv X, et al.."Immunogenicity of UC-MSC; HUC-MSC in diabetes; UC-MSC in rheumatoid arthritis." Cell Transplantation; Int J Med Sci; Drug Des Devel Ther, 2011