Способна ли клеточная терапия улучшить состояние при старческой астении?
От CRATUS и Laromestrocel до Zhu 2024 и Nguyen 2026 — чему на самом деле учат клинические испытания МСК при астении
Старческая астения — это не просто «возраст». Это клинический синдром, при котором одновременно снижаются мышечная сила, скорость ходьбы, выносливость, равновесие, способность к восстановлению и регуляция воспаления, — в результате чего даже незначительная физиологическая нагрузка разрушает функциональный баланс организма. Цель лечения астении состоит не в косметическом омоложении, а в восстановлении реальной функциональной способности и физиологического резерва.
Именно поэтому клинические испытания мезенхимальных стволовых клеток (МСК) при астении привлекают всё большее внимание. Обоснование МСК-терапии строится не на простой замене повреждённых клеток, а на паракринных эффектах: противовоспалительной сигнализации, иммуномодуляции, улучшении функции сосудов и ремоделировании клеточного микроокружения — то есть на воздействии именно на биологические механизмы астении.
Патофизиология астении и биологическое обоснование МСК-терапии
В основе патофизиологии астении лежат четыре взаимосвязанных механизма: хроническое вялотекущее системное воспаление (inflammaging), митохондриальная дисфункция, истощение эндогенных стволовых клеток и иммуносенесценция. Ключевую роль в потере мышечной массы и снижении подвижности играет истощение мышечных сателлитных клеток и их сниженная регенеративная способность.
Использование аутологичных стволовых клеток пациента с астенией имеет принципиальное ограничение: клетки, долго подвергавшиеся воздействию хронической воспалительной среды, утратили репликативный ресурс и стволовые свойства. Напротив, аллогенные МСК от молодых здоровых доноров (allo-hMSCs) обладают рядом преимуществ:
- Низкая экспрессия MHC класса II, ко-стимулирующих молекул и MHC класса I — риск иммунного отторжения минимален
- Выраженная способность к хомингу в очаги повреждения и воспаления
- Секреция TGF-β, IL-10 и экзосом, способствующих поляризации макрофагов в противовоспалительный фенотип M2 и подавляющих TNF-α, IL-1β, IL-6
- Сигналинг TGF-β подавляет пролиферацию CD4+/CD8+ Т-клеток и активацию Th1, одновременно повышая долю регуляторных Т-клеток (Treg)
Клинические испытания МСК из костного мозга
CRATUS Phase I (NCT02065245)
Программа CRATUS, инициированная Университетом Майами и компанией Longeveron, стартовала с открытого исследования с эскалацией дозы у 15 пациентов с астенией в возрасте 60 лет и старше. Им выполнялась однократная внутривенная инфузия аллогенных МСК из костного мозга (hBM-MSC).
Суспензию клеток вводили со скоростью 2 мл/мин через отдельный инфузионный пакет, который каждые 15 минут перемешивали для обеспечения равномерного распределения. В течение первого месяца после введения не было зафиксировано ни одного серьёзного нежелательного явления (TE-SAE), связанного с лечением. Лишь у одного пациента в группе 20 млн клеток выявлено лёгкое повышение донор-специфических анти-HLA антител (cPRA); цитотоксических реакций отторжения, опосредованных Т-клетками, не наблюдалось.
По эффективности: дистанция шестиминутной ходьбы (6MWD) значимо увеличилась на 3-м и 6-м месяцах (p=0,001), а уровень сывороточного TNF-α резко снизился к 6-му месяцу (p<0,0001). Примечательно, что группа 100 млн клеток продемонстрировала более выраженное улучшение FEV1, SF-36 и EQ-5D, чем группа 200 млн, опровергая линейную связь между дозой и эффектом.
CRATUS Phase II
Во II фазе 30 пациентов (средний возраст 75,5 лет) были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в группы 100 млн клеток, 200 млн клеток или плацебо — двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.
Через один месяц TE-SAE не было. По функциональным показателям только группа 100 млн достигла статистически значимого улучшения 6MWD, SPPB и FEV1 (p=0,01), а также показателей качества жизни (p=0,03). Иммунологически в группе 100 млн значимо снизился сывороточный TNF-α; в обеих группах клеточной терапии снизилось содержание провоспалительного TNF-α в В-клетках, что свидетельствует о системном иммунном омоложении.
Laromestrocel (Lomecel-B) Phase 2b (Ruiz 2026, Cell Stem Cell)
Это наиболее весомое на сегодняшний день доказательство эффективности МСК при астении. В 12 центрах США 148 пациентов в возрасте 70–85 лет с лёгкой или умеренной астенией были рандомизированы в пять групп: 25 млн, 50 млн, 100 млн, 200 млн клеток Laromestrocel (переработанный hBM-MSC-продукт) или плацебо — однократная внутривенная инфузия.
Через 9 месяцев группа 200 млн превысила плацебо по 6MWD на 63,4 м (95% ДИ: 17,1–109,6 м, p=0,0077). На 6-м месяце была подтверждена дозозависимая связь. Наиболее клинически значимый результат: 30,8% пациентов, получивших терапию, перешли из категории астении в категорию «Хорошее» (Well) по шкале CFS, тогда как в группе плацебо — лишь 14,8%.
Функциональные улучшения не ограничивались одним показателем. Прирост 6MWD коррелировал с пациент-сообщаемыми данными PROMIS Physical Function. Исследователи предложили растворимый TIE2 (sTIE2) в крови в качестве потенциального биомаркера ответа на терапию.
Механизм защиты эндотелия через sTIE2: TIE2 — рецептор на поверхности клеток сосудистого эндотелия, который при связывании с Ангиопоэтином активирует сигнальный путь PI3K/AKT и подавляет воспаление через NF-κB. При астении гиперактивированная металлопротеиназа MMP14 отщепляет TIE2 от поверхности эндотелия, высвобождая в кровоток неактивный растворимый фрагмент sTIE2. Это нарушает микрососудистый гомеостаз и прогрессивно ухудшает функцию скелетных мышц. TIMP2 и TIMP3, секретируемые Laromestrocel, ингибируют MMP14, блокируя отщепление TIE2 и восстанавливая целостность эндотелия. Синергизм с сигналингом VEGF, по-видимому, способствует восстановлению микрососудистой сети в скелетных мышцах, улучшению продукции АТФ и, в конечном счёте, увеличению дистанции ходьбы.
Сводная таблица клинических испытаний МСК из костного мозга
| Исследование | N | Возраст | Доза | Ключевые результаты | Примечания |
|---|---|---|---|---|---|
| CRATUS Ph I (NCT02065245) | 15 | ≥60 лет | 20 млн / 100 млн / 200 млн | 6MWD↑ (p=0,001), TNF-α↓ (p<0,0001) | Лучший результат у 100 млн по FEV1·КЖ; 1 случай cPRA |
| CRATUS Ph II (NCT02065245) | 30 | 75,5 (ср.) | 100 млн / 200 млн / плацебо | Только 100 млн: значимое улучшение 6MWD·SPPB·FEV1 (p=0,01) | Двойное слепое РКИ; подтверждена нелинейная зависимость от дозы |
| Laromestrocel Ph 2b (NCT03169231) | 148 | 70–85 | 25/50/100/200 млн / плацебо | 200 млн: +63,4 м 6MWD (p=0,0077); обратимость астении у 30,8% | Многоцентровое подтверждающее исследование; выявлен биомаркер sTIE2 |
Клинические испытания МСК из пуповины
МСК из пуповины (HUC-MSC) имеют ряд практических преимуществ перед МСК из костного мозга. Они получаются неинвазивно из постнатального материала, обладают биологическим потенциалом молодых клеток и экспрессируют крайне низкий или нулевой уровень MHC класса I и II, что минимизирует риск аллогенного отторжения.
Zhu 2024 (NCT04314011)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, проведённое в Восточном госпитале Шанхая в 2020–2022 гг. с участием 30 пациентов в возрасте 60–80 лет с астенией (баллы по фенотипической шкале Фрида 1–4). HUC-MSC в дозе 1×10⁶ клеток/кг вводились внутривенно дважды с интервалом один месяц (День 1 и День 30), период наблюдения — 6 месяцев.
- SF-36, суммарный показатель физического функционирования (PCS): Улучшение началось уже через неделю, сохраняясь статистически значимым по сравнению с плацебо до 6-го месяца (p=0,042)
- EQ-VAS (самооценка здоровья пациентом): Значимое преимущество на 2-м месяце, резкий прирост к 6-му месяцу (p=0,002)
- TUG (тест «встань и иди»): Последовательное улучшение на протяжении всего периода наблюдения (p<0,05)
- Сила хвата: Значимо выше, чем в группе плацебо, к 6-му месяцу (p=0,002)
- Скорость ходьбы на 4 метра: В среднем на 2,05 с быстрее по сравнению с плацебо (p=0,21; ниже порога статистической значимости, но выявлен сигнал восстановления)
- Сывороточные TNF-α и IL-17: Снижение на 6-м месяце (p=0,034, p=0,033)
По профилю безопасности значимых различий между группами не обнаружено.
Nguyen 2026 (NCT04919135) — Исследование Vinmec, Вьетнам
Рандомизированное контролируемое исследование I/2 фазы, проведённое Исследовательским институтом стволовых клеток и генных технологий Vinmec, с участием 44 пациентов в возрасте 60–85 лет (CFS 3–6 или Фрид ≥3). HUC-MSC в дозе 1,5×10⁶ клеток/кг вводились внутривенно дважды с 3-месячным интервалом (День 1 и Месяц 3).
Ключевая особенность дизайна: обе группы — терапевтическая и контрольная — получали одинаковые стандартные нутрицевтики (аминокислотный препарат, кальций, средство для суставов), что позволяло разграничить эффект самих клеток и нутритивной поддержки.
Вторичный анализ эффективности был сосредоточен на механистических биомаркерах:
- Анализ на платформе Seahorse XF: Измерение скорости потребления кислорода (OCR) и экстраклеточного закисления (ECAR) в CD3+ Т-клетках, выделенных из крови пациентов, для оценки восстановления митохондриального метаболизма
- ПЦР в реальном времени (qPCR): Прямая количественная оценка экспрессии CDKN2A (p16) — транскрипционного фактора, стимулирующего сенесценцию, — в CD3+ Т-клетках как показателя обратимости клеточного старения
Данное исследование является отчётом о результатах работы, протокол которой был опубликован в J Gerontology Series A (2022); результаты вышли в EBioMedicine (2026).
Сводная таблица клинических испытаний МСК из пуповины
| Исследование | N | Возраст | Доза · Режим | Ключевые результаты | Особенности дизайна |
|---|---|---|---|---|---|
| Zhu 2024 (NCT04314011) | 30 | 60–80 | 1×10⁶/кг ×2 (Д1, Д30) | SF-36 PCS↑ (p=0,042), сила хвата↑ (p=0,002), TUG↑, TNF-α·IL-17↓ | 6 мес наблюдения; контроль — физраствор |
| Nguyen 2026 (NCT04919135) | 44 | 60–85 | 1,5×10⁶/кг ×2 (Д1, М3) | Восстановление митохондриального метаболизма, CDKN2A↓ | Нутрицевтики в обеих группах; Seahorse XF + qPCR для анализа механизмов |
Поэтапный дизайн испытания: успех и провал
UMC119-06-05 (Тайвань, Meridigen/Meribank) — образец поэтапного управления рисками
Тайваньский препарат МСК из пуповины UMC119-06-05 следует пошаговому регуляторному пути:
Фаза I (NCT04914403, n=6): Небольшое исследование безопасности у пациентов в возрасте 60–85 лет с лёгкой или умеренной астенией (CFS 4–6). Критерии исключения строго отсеивали NYHA III/IV сердечную недостаточность, GOLD III/IV ХОБЛ, злокачественные новообразования за последние 5 лет, деменцию (MMSE <24) и неконтролируемый сахарный диабет или почечную недостаточность.
Фаза I/II (NCT06501066): После подтверждения безопасности — рандомизированное одинарное слепое расширенное испытание: однократная внутривенная инфузия 100 млн клеток против плацебо у пациентов с пре-астенией и астенией. Комбинированная конечная точка безопасности включает смерть, нефатальную тромбоэмболию лёгочной артерии, инсульт, необъяснённую одышку с госпитализацией и значимые отклонения лабораторных показателей — отслеживаемые на протяжении 12 месяцев.
MESCAFY (Министерство по делам ветеранов США, NCT05284604) — цена недооценки реальных характеристик популяции
Исследование, разработанное под руководством Dennis T. Villareal, MD при финансовой поддержке Министерства по делам ветеранов (VA) и Медицинского колледжа Бейлора, было направлено на включение 36 ветеранов в возрасте 65–85 лет с астенией (PPT 18–31, CFS 5–6, 6MWD 200–400 м) и предполагало введение BM-MSC по 100 млн клеток в День 1 и День 90.
Исследование было закрыто 31 января 2023 года, так и не включив ни одного пациента.
Причина очевидна: узкий диапазон допустимых значений 6MWD, жёсткие критерии исключения, применённые к популяции ветеранов с тяжёлой сопутствующей патологией, и логистические требования повторных дорогостоящих инфузий в совокупности сделали подбор подходящих участников практически невозможным. Этот случай является наглядным напоминанием: даже методологически безупречный протокол обречён на провал, если не учитывает реальные характеристики целевой популяции.
Сравнение дизайнов клинических испытаний
| UMC119-06-05 (Тайвань) | MESCAFY (США, VA) | |
|---|---|---|
| Спонсор | Meridigen / Meribank | Министерство по делам ветеранов США |
| Целевое N | Ф. I: 6 → Ф. I/II: многоцентровое | 36 |
| Источник клеток | МСК из пуповины | МСК из костного мозга |
| Режим введения | Однократно (Ф. I/II) | 2× (День 1, День 90) |
| Статус | Активное | Закрыто (Withdrawn) |
| Ключевой урок | Поэтапный скрининг соответствует регуляторным требованиям | Игнорирование реальных демографических характеристик ведёт к провалу набора |
Проблема безопасности: внутривенное введение МСК и гиперкоагуляция
Наиболее значимый риск безопасности при внутривенном введении МСК — гиперкоагуляция и связанная с ней угроза тромбоэмболии. Данные группы Vinmec, полученные на животных моделях и в клинических когортах (NCT05292625, NCT04919135), содержат важные предупреждения.
Механизм: HUC-МСК и МСК из жировой ткани экспрессируют на поверхности клеточной мембраны высокий уровень тканевого фактора (Tissue Factor, TF) — инициирующего белка внешнего пути свёртывания крови. МСК из костного мозга экспрессируют TF в значительно меньшей степени. При попадании TF-экспрессирующих МСК в венозный кровоток они связываются с Фактором VII и тромбоцитами, быстро ускоряя образование микротромбов.
Клинические наблюдения: У пациентов, получавших HUC-МСК внутривенно, в сыворотке крови непосредственно после инфузии фиксировался транзиторный, но выраженный подъём D-димера. При интратекальном (в спинномозговой канал) введении тех же клеток этот феномен отсутствовал, что подтверждает маршрут-зависимость коагуляционного ответа.
Токсикологические исследования на животных: Внутривенное болюсное введение МСК из пуповины или жировой ткани в дозе ≥50×10⁶ клеток/кг вызывало летальный тромбоз нескольких органов (тромбоз воротной вены, тромбоэмболия лёгочной артерии) у мышей и кроликов. При клинически эквивалентной дозе (~0,5×10⁶ клеток/кг) наблюдалась лишь локальная сосудистая реакция вокруг места введения, разрешавшаяся в течение 96 часов.
Практические меры безопасности:
- Профилактическое введение низкомолекулярного гепарина или аспирина не менее чем за 24 часа до инфузии
- Мониторинг D-димера в течение 72 часов после введения
- Понимание того, что данные об экспрессии TF in vitro не полностью предсказывают коагуляционный риск in vivo; необходимо учитывать индивидуальные клинические факторы: гипоксическое праймирование, уровень системного воспаления и другие
Ограничения имеющихся данных
Интерпретировать результаты проведённых испытаний как доказательство того, что клеточная терапия обращает биологическое старение вспять, было бы преждевременным и вводящим в заблуждение.
Во-первых, участниками большинства исследований были пожилые люди с астенией или пре-астенией, а не здоровые взрослые. Во-вторых, первичными конечными точками служили функциональные показатели — 6MWD, SPPB, TUG, сила хвата, качество жизни, воспалительные биомаркеры, — а не обратимость биологического возраста или продление продолжительности жизни. В-третьих, следующие аспекты остаются неустановленными:
- Крупные рандомизированные контролируемые испытания III фазы
- Жёсткие клинические исходы: падения, госпитализации, наступление инвалидности, потребность в долгосрочном уходе, снижение смертности
- Оптимальные интервалы и дозы для повторных введений
- Долгосрочная безопасность (более 12 месяцев)
- Экономическая эффективность и критерии отбора пациентов в реальной клинической практике
Наиболее масштабное на сегодняшний день исследование — Laromestrocel Phase 2b (N=148) — всё же невелико по меркам подтверждающего испытания III фазы.
Заключение: взвешенная оценка
В совокупности имеющиеся данные свидетельствуют о том, что МСК-терапия — как из костного мозга, так и из пуповины — устойчиво формирует сигналы функционального восстановления при астении. Профили безопасности в целом оцениваются как приемлемые. Улучшение скорости ходьбы, физической функции, качества жизни и воспалительных биомаркеров наблюдается в согласованном направлении в ряде независимых исследований.
Примечательно, что в последних работах ключевой вопрос сместился: не «становятся ли пациенты моложе?», а «ходят ли они лучше, меньше ли устают, улучшается ли функция воспалительного и сосудистого звена, растёт ли качество жизни?» — то есть измеримые функциональные показатели, значимые для повседневной независимости.
Будущие исследования должны выйти за рамки простого введения клеток с субъективной оценкой улучшения. Необходимо систематически отслеживать физическую работоспособность, скорость ходьбы, мышечную силу, равновесие, пациент-сообщаемые результаты, воспалительные и сосудистые биомаркеры и долгосрочные клинические события. Астения — многомерный синдром, и её лечение нельзя оценивать по одному анализу крови или одному опроснику.
Чтобы клеточная терапия заняла достойное место в арсенале лечения астении, необходимо доказать, что функциональные улучшения трансформируются в сохранение долгосрочной независимости и снижение потребности в медицинской помощи. Именно строгие клинические доказательства — а не коммерческий энтузиазм — определят, насколько реален этот потенциал.
Данная статья обобщает результаты следующих публикаций: Golpanian S et al. (CRATUS Phase I, J Gerontol A 2017), Tompkins BA et al. (CRATUS Phase II, J Gerontol A 2017), Ruiz JG et al. (Laromestrocel Phase 2b, Cell Stem Cell 2026), Zhu Y et al. (HUC-MSC frailty RCT, 2024), Nguyen LT et al. (Vinmec UC-MSC RCT, EBioMedicine 2026), а также материалов Vinmec по безопасности МСК-терапии и риску гиперкоагуляции.
Клинические испытания МСК из костного мозга и пуповины продемонстрировали устойчивые сигналы улучшения скорости ходьбы, силы хвата, качества жизни и воспалительных маркеров. Исследование Laromestrocel Phase 2b (N=148) представило наиболее весомые доказательства: прирост 6MWD на 63,4 м и обратимость астении у 30,8% пациентов. Тем не менее крупные исследования III фазы, долгосрочная безопасность и влияние на жёсткие клинические исходы пока не установлены.
Golpanian S, et al.; Tompkins BA, et al.; Ruiz JG, et al.; Zhu Y, et al.; Nguyen LT, et al.."CRATUS Phase I/II; Laromestrocel Phase 2b (Cell Stem Cell 2026); HUC-MSC frailty RCT; Vinmec UC-MSC RCT (EBioMedicine 2026)." J Gerontol A Biol Sci Med Sci; Cell Stem Cell; EBioMedicine, 2026