Почему иммуногенность — ключевой вопрос клеточной терапии
МСК из пуповины обладают структурными преимуществами по иммуногенности — однако оптимальный источник клеток определяется заболеванием и стратегией лечения
В дискуссиях о клеточной терапии внимание нередко сосредоточено на вопросе о том, какие клетки обладают наибольшим регенеративным потенциалом. Однако для реального клинического применения не менее важен другой вопрос: насколько активно иммунная система распознаёт эти клетки как чужеродные? Это свойство называется иммуногенностью.
Высокая иммуногенность означает, что трансплантированные клетки с большей вероятностью будут распознаны и способны вызвать воспалительную реакцию или реакцию отторжения. Низкая иммуногенность означает меньшую вероятность иммунной атаки — однако «низкая иммуногенность» не равнозначна «отсутствию иммунного ответа». Стволовые клетки остаются биологическими объектами, и иммунная реактивность варьирует в зависимости от условий введения и иммунного статуса пациента.
Классификация стволовых клеток и клинический контекст
Стволовые клетки, обсуждаемые в контексте регенеративной медицины, делятся на эмбриональные, индуцированные плюрипотентные (iPSC) и взрослые (соматические). Эмбриональные и iPSC сталкиваются с этическими проблемами и рисками онкогенности, ограничивающими их клиническое применение. Взрослые стволовые клетки проще выделить и культивировать, они обладают меньшей иммуногенностью и являются предметом большинства текущих клинических и механистических исследований.
Среди взрослых стволовых клеток мезенхимальные стволовые клетки (МСК) изучены наиболее полно. МСК прикрепляются к пластику, экспрессируют CD105, CD73 и CD90, не несут CD45, CD34 и HLA-DR, и способны дифференцироваться в адипоциты, хондроциты и остеоциты.
Терапевтический эффект МСК объясняется не только замещением повреждённых клеток. Современные данные свидетельствуют о том, что значительная часть эффекта реализуется через секретом МСК — факторы роста, иммуномодулирующие цитокины, антиоксиданты и внеклеточные везикулы, оказывающие противовоспалительное, антиапоптотическое, матрикс-регулирующее и нейропротективное действие паракринным путём.
Сравнение источников клеток: костный мозг, жировая ткань и пуповина
Происхождение ткани имеет принципиальное значение для иммуногенности МСК.
МСК из костного мозга имеют наиболее длительную историю клинического применения. Они сохраняют преимущества в области скелетно-мышечных показаний, регенерации костей и хряща, а также аутологичных стратегий. Вместе с тем забор материала из костного мозга является инвазивным и болезненным; количество клеток, их пролиферативный и дифференцировочный потенциал снижаются с возрастом донора.
МСК из жировой ткани получают посредством липосакции или малоинвазивного вмешательства. Их секреторный профиль богат VEGF-A, ангиогенином, bFGF, NGF и HGF, что делает их особенно подходящими для стимуляции ангиогенеза, заживления ран и восстановления ишемизированных тканей через паракринные механизмы. Потенциал мультилинейной дифференцировки у них несколько ниже, чем у МСК из костного мозга или пуповины.
МСК из пуповины выделяются с точки зрения иммуногенности. Пуповинная ткань получается из отходов родовспоможения, что делает забор материала неинвазивным и этически простым. Экспрессия HLA класса I и II — главных триггеров аллогенного иммунного отторжения — у этих клеток крайне низкая или практически отсутствует.
Прямое сравнение: исследование Deuse et al. (2011)
Это преимущество было подтверждено непосредственно в работе Deuse et al. (2011), сравнившей МСК из интимы пуповины (clMSC) с МСК из костного мозга доноров старше 65 лет (bmMSC). clMSC демонстрировали более низкую экспрессию HLA класса I, продуцировали больше иммунотолерирующих факторов (TGF-β, IL-10), пролиферировали быстрее и вызывали более слабую аллогенную активацию лимфоцитов и иммунный ответ in vivo по сравнению с bmMSC.
Эти данные не следует интерпретировать как «МСК из пуповины не вызывают иммунного ответа». Та же работа указывает, что МСК не являются полностью иммунопривилегированными и могут распознаваться и элиминироваться иммунной системой. У иммунокомпетентных мышей оба типа клеток в конечном счёте элиминировались — bmMSC быстрее, clMSC — с относительно более длительной персистенцией.
UC-МСК при ревматоидном артрите и сахарном диабете
Обзор по ревматоидному артриту (Lv X et al., 2021) также указывает на низкую иммуногенность как ключевое преимущество UC-МСК. Эти клетки экспрессируют низкий уровень MHC I и не экспрессируют MHC II, что снижает риск отторжения; при этом они обладают более высоким пролиферативным и дифференцировочным потенциалом и лучше поддаются культивированию ex vivo по сравнению с МСК из костного мозга или жировой ткани. Они модулируют несколько популяций иммунных клеток — Т-лимфоциты, В-лимфоциты, дендритные клетки, NK-клетки, — подавляя Th17-ответ и повышая долю Treg.
Обзор по сахарному диабету (Li L et al., 2023) представляет схожую картину. МСК из пуповины человека (HUC-MSC) доступны в большом количестве, не вызывают этических разногласий, несут низкий инфекционный риск, обладают высоким пролиферативным и дифференцировочным потенциалом и крайне низкой иммуногенностью. К предполагаемым механизмам действия относятся: хоминг в повреждённую поджелудочную железу, паракринные эффекты через факторы роста, цитокины и экзосомы, дифференцировка в инсулинпродуцирующие клетки, защита и регенерация β-клеток, подавление воспаления и иммуномодуляция.
Перспективы терапии «с полки» (off-the-shelf)
Перечисленные свойства имеют особое значение для разработки аллогенных терапевтических стратегий. Аутологичная клеточная терапия минимизирует риск отторжения, однако у пожилых пациентов и больных с хроническими заболеваниями качество собственных клеток снижено; кроме того, индивидуальный забор и культивирование требуют времени и значительных затрат. Напротив, аллогенные МСК из пуповины, полученные от здоровых новорождённых и произведённые в стандартизированных условиях, могут храниться до момента применения — что открывает путь к созданию готовых (off-the-shelf) терапевтических продуктов.
Ограничения и нерешённые вопросы
Вместе с тем «иммунологически благоприятные» — не значит «лучшие для всех показаний». Там, где целью является регенерация костной или хрящевой ткани, более подходящими могут оказаться МСК из костного мозга. Там, где ключевую роль играют ангиогенез или заживление ран, преимущество может принадлежать МСК из жировой ткани с их характерным секреторным профилем. При иммуноопосредованных, воспалительных и метаболических заболеваниях, где противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты наиболее важны, МСК из пуповины становятся наиболее привлекательным кандидатом.
Повторные введения и долгосрочная безопасность остаются открытыми вопросами. Как иммунная система реагирует на повторные инфузии аллогенных клеток, образуются ли антитела, изменяется ли скорость элиминации клеток и каков клинический смысл этих изменений — всё это требует долгосрочных наблюдений. «Низкая иммуногенность» — преимущество, но не разрешение на неограниченное повторное введение.
Высокий пролиферативный потенциал также имеет двойственную природу. С одной стороны, он благоприятен для крупносерийного производства и стандартизации; с другой — качество клеток может меняться в зависимости от условий культивирования, числа пассажей и производственных процессов. Оценка генетической стабильности, туморогенности и долгосрочной безопасности обязательна. При метаболически сложных заболеваниях, таких как сахарный диабет, само заболевание может влиять на иммуномодулирующую функцию МСК.
Заключение: более точный вопрос
Иммуногенность в клеточной терапии — не просто лабораторный показатель, а детерминанта реальной клинической применимости продукта. МСК из пуповины обладают сравнительными преимуществами по низкой иммуногенности, выраженной иммуномодуляции, высокому пролиферативному потенциалу и возможности стандартизированного аллогенного производства.
Однако будущее клеточной терапии лежит не в поиске единой «лучшей» клетки, а в подборе оптимального источника клеток для конкретного заболевания и пациента. Поэтому правильный вопрос звучит не «какие стволовые клетки лучше?» а: «Какой источник клеток наиболее подходит для данного пациента, данного заболевания и данной терапевтической цели?»
Конкурентоспособность клеточной терапии в конечном счёте определяется не только биологическим потенциалом, но и безопасностью, воспроизводимостью и предсказуемостью результатов.
МСК из пуповины имеют структурное преимущество в разработке аллогенных препаратов клеточной терапии благодаря низкой экспрессии HLA/MHC и выраженным иммуномодулирующим свойствам. Однако «лучшего» источника клеток не существует — при иммуноопосредованных заболеваниях предпочтительнее UC-MSC, при регенерации костей и хряща — МСК из костного мозга, при ангиогенезе — МСК из жировой ткани.
Deuse T, et al.; Li L, et al.; Lv X, et al.."Immunogenicity of UC-MSC; HUC-MSC in diabetes; UC-MSC in rheumatoid arthritis." Cell Transplantation; Int J Med Sci; Drug Des Devel Ther, 2011