为何免疫原性是干细胞治疗的核心问题
脐带来源间充质干细胞在免疫原性上具有结构性优势——但最优细胞来源取决于疾病和治疗策略
干细胞治疗的讨论往往聚焦于哪种细胞具有最强的再生能力。但对于现实临床应用而言，同样重要的问题是：免疫系统将这些细胞识别为异物的程度有多强？这一特性称为免疫原性。
高免疫原性意味着移植细胞更容易被识别，可能触发炎症或排斥反应。低免疫原性意味着细胞被攻击的可能性较低——但”低免疫原性”并不等同于”无免疫反应”。干细胞是生物实体，其免疫反应性随输注环境和患者免疫状态而变化。
干细胞分类与临床背景
再生医学中讨论的干细胞大致分为胚胎干细胞、诱导多能干细胞（iPSC）和成体干细胞。胚胎干细胞和iPSC面临伦理问题和致瘤风险，限制了临床应用。成体干细胞更易于分离和培养，免疫原性较低，是大多数正在进行的临床和机制研究的焦点。
在成体干细胞中，间充质干细胞（MSC）是研究最为广泛的。MSC贴壁生长，表达CD105、CD73和CD90，不表达CD45、CD34和HLA-DR，可分化为脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞。
MSC的治疗效果不能单纯用植入和分化为新细胞来解释。当代研究将大部分获益归因于MSC分泌组——生长因子、免疫调节细胞因子、抗氧化物和细胞外囊泡，通过旁分泌方式发挥抗炎、抗凋亡、细胞外基质调节和神经保护作用。
细胞来源比较：骨髓、脂肪和脐带
组织来源对免疫原性影响显著。
骨髓来源MSC具有最长的临床历史。在肌肉骨骼应用、骨与软骨再生和自体策略方面保留了优势。然而，采集需要有创操作，且细胞数量、增殖能力和分化潜能随年龄下降。
脂肪来源MSC可通过吸脂或小手术获取。其分泌谱富含VEGF-A、血管生成素、bFGF、NGF和HGF——特别适合通过旁分泌机制促进血管生成、伤口愈合和缺血组织恢复。多系分化能力相对较低。
脐带来源MSC在免疫原性方面突出。脐带组织来源于产后废弃材料，采集无创且无伦理争议。它们表达极低或可忽略不计的HLA I类和II类——同种异体免疫排斥的主要触发因素。
Deuse等（2011）的直接比较
这一优势由Deuse等（2011）直接证明，他们将脐带内膜来源MSC（clMSC）与65岁以上供者的骨髓MSC（bmMSC）进行比较。clMSC显示出更低的HLA I类表达，产生更多的免疫耐受因子（TGF-β、IL-10），增殖更快，引发的同种异体淋巴细胞激活和体内免疫反应弱于bmMSC。
这不应解读为”脐带MSC不引起免疫反应”。同一篇文章指出，MSC并非完全免疫豁免，可被免疫系统识别和清除。在免疫功能正常的小鼠中，两种细胞类型最终均被清除——bmMSC速度更快，clMSC存续相对更长。
UC-MSC在类风湿关节炎和糖尿病中的应用
类风湿关节炎综述（Lv X等，2021）也将低免疫原性列为UC-MSC的关键优势。这些细胞表达低MHC I且不表达MHC II，降低排斥风险，同时相较骨髓或脂肪MSC具有更强的增殖和分化能力及更容易的体外培养。它们调节多种免疫细胞群体——T细胞、B细胞、树突细胞、NK细胞——抑制Th17反应并提高Treg频率。
糖尿病综述（Li L等，2023）呈现了相似的图景。人脐带MSC（HUC-MSC）来源丰富、无伦理问题、感染风险低、高增殖能力且免疫原性极低。提议的机制包括归巢至受损胰腺、通过生长因子、细胞因子和外泌体发挥旁分泌作用、分化为胰岛素分泌细胞、β细胞保护和再生，以及抗炎免疫调节。
即用型机遇
这些特性对同种异体疗法开发具有特殊意义。自体细胞治疗避免了排斥反应，但在老年或慢性病患者中受到细胞质量的限制，且需要个体化采集和培养——增加了时间和成本。来源于健康新生儿组织、在标准化条件下生产的同种异体脐带MSC，可储存备用，实现即用型治疗产品。
局限性与待解问题
话虽如此，”免疫原性有利”并不等同于”适合所有适应症”。对于骨或软骨再生而言，特定组织形成是核心目标，骨髓MSC可能更合适。对于血管生成或伤口愈合是优先考虑的情况，脂肪MSC的分泌特性可能具有优势。对于免疫介导、炎症性或代谢性疾病，抗炎和免疫调节效应最为重要，脐带MSC成为最有说服力的候选。
重复给药和长期安全性仍是待解问题。免疫系统如何响应重复同种异体细胞输注，是否随时间形成抗体或加速细胞清除，以及其临床含义——这些需要长期研究。”低免疫原性”是一项优势，而非无限制重复给药的许可。
高增殖能力也有两面性。它有利于大规模生产和标准化，但质量可能随培养条件、传代次数和生产工艺而改变。遗传稳定性、致瘤性和长期安全性必须系统评估。在糖尿病等代谢复杂疾病中，疾病环境本身可能改变MSC的免疫调节功能。
结论：更精准的问题
干细胞治疗中的免疫原性不仅仅是实验室指标——它是决定产品能否真正用于临床的决定因素。脐带MSC在低免疫原性、强免疫调节、高增殖能力以及同种异体应用标准化生产可行性方面具有比较优势。
但干细胞治疗的未来不在于找到一种”最佳”细胞，而在于将最优细胞来源与疾病机制和患者背景相匹配。正确的问题不是”哪种干细胞最好？”正确的问题是：“对于这位患者、这种疾病和这一治疗目标，哪种细胞来源最为合适？”
细胞治疗的竞争优势最终将不仅取决于生物学潜力，还取决于安全性、一致性和可预测性。
脐带来源间充质干细胞因低HLA/MHC表达和强免疫调节特性，在同种异体细胞治疗开发中具有结构性优势。但不存在单一的'最佳'细胞来源——UC-MSC适合免疫介导疾病，骨髓MSC适合骨与软骨再生，脂肪MSC适合血管生成依赖型适应症。
Deuse T, et al.; Li L, et al.; Lv X, et al.."Immunogenicity of UC-MSC; HUC-MSC in diabetes; UC-MSC in rheumatoid arthritis." Cell Transplantation; Int J Med Sci; Drug Des Devel Ther, 2011